Berkenaan perihal farmakokinetik, simetidina khususnya mengganggu beberapa mekanisme metabolisme dan penyingkiran ubat tubuh melalui laluan sitokrom P450 (CYP) hati. Secara lebih khusus, simetidina ialah perencat enzim P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 dan CYP3A4. Dengan mengurangkan metabolisme ubat melalui enzim ini, simetidina boleh meningkatkan kepekatan serumnya hingga tahap toksik. Banyak ubat yang terjejas, termasuk warfarin, teofilina, fenitoin, lidokaina, kuinidina, propranolol, labetalol, metoprolol, metadona, antidepresan trisiklik, beberapa benzodiazepina, dihidropiridina[11] penghalang saluran kalsium, sulfonilurea dan beberapa dadah rekreasi seperti etanol dan MDMA.

Antagonis reseptor H 2 yang lebih baharu dibangunkan kurang berkemungkinan mengubah metabolisme CYP. Ranitidina tidak sekuat perencat CYP seperti simetidina, walaupun ia masih memiliki beberapa interaksi yang sama (seperti warfarin, teofilina, fenitoin, metoprolol dan midazolam).[12] Famotidina mempunyai kesan yang boleh diabaikan pada sistem CYP, dan nampaknya tidak mempunyai interaksi yang ketara.[11]